თითქმის 125 მილიონი ადამიანი შეერთებულ შტატებში ცხოვრობს ამა თუ იმ ფორმის ქრონიკული ანთებითი დაავადებით. ქრონიკულ ანთებას მრავალი მიზეზი შეიძლება ჰქონდეს: ინფექციები, რომლებიც ხანგრძლივად გრძელდება, პათოლოგიური იმუნური რეაქციები ნორმალურ ქსოვილებზე, გარკვეული დაავადებები ან პირობები, ან გარკვეული გენების ცვლილებები. ქრონიკული ანთებით დაავადებებს ხშირად აქვთ მსგავსი სიმპტომები, რაც ურთულებს ექიმებს კონკრეტული დაავადების დიაგნოსტიკას.
ნაჩვენებია, რომ ***ubiquitylation - თან ასოცირებული გენები მნიშვნელოვან როლს თამაშობენ ზოგიერთი ანთებითი დაავადების დროს. ეს პროცესი ცვლის ცილებს, რათა არეგულიროს მათი ფუნქციები ან მონიშნოს ისინი დეგრადაციისთვის. იმის გასარკვევად, უბიქვიტილაციასთან ასოცირებული გენები ასრულებს თუ არა როლს არადიაგნოსტირებული ანთებითი დაავადების მქონე პაციენტებში. პიტერ გრეისონმა ართრიტის, კუნთოვანი და კანის დაავადებების ეროვნული ინსტიტუტიდან (NIAMS), დენიელ კასტნერმა ადამიანის გენომის ეროვნული კვლევითი ინსტიტუტიდან (NHGRI) და აჰიმ ვერნერმა სტომატოლოგიური და კრანიოფაციალური კვლევების ეროვნული ინსტიტუტიდან (NIDCR), შეისწავლეს 2500-ზე მეტი პაციენტის გენომი. ... მათგან 1400-ზე მეტი ადამიანი განიცდიდა განმეორებით ფარულ ცხელებებს და მთელი სხეულის ანთებას. ისინი კი, რომლებიც შედიოდნენ NIH-ის გამოუვლენელ დაავადებათა პროგრამაში, განიცდიდნენ განსაკუთრებულ და არაკლასიფიცირებულ დარღვევებს. კვლევა დააფინანსა NIH-ის რამდენიმე ინსტიტუტმა. შედეგები გამოქვეყნდა 2020 წლის 27 ოქტომბერს New England Journal of Medicine- ში.
გუნდმა ყურადღება გაამახვილა უბიქვიტილაციასთან დაკავშირებულ დაახლოებით 840 გენზე, მათგან გამოირჩეოდა ერთი: UBA1 გენი. შუახნის სამ მამაკაცს გენში ჰქონდა იშვიათი და პოტენციურად საშიში გენომური მუტაცია. UBA1 შეიცავს ინსტრუქციას E1 ფერმენტის წარმოებისთვის, რომელიც საჭიროა უჯრედებში უბიკვიტინის სიგნალის გადაცემის ინიცირებისთვის. მამაკაცები, როგორც წესი, ამ გენის მხოლოდ ერთ ასლს ატარებენ, რადგან ის X ქრომოსომაშია. (მამაკაცებს აქვთ მხოლოდ ერთი X ქრომოსომა და ერთი Y ქრომოსომა.) ამასთან, დნმ-ის სეკვენირებამ (ამინომჟავების ან ნუკლეოტიდების თანმიმდევრობის დადგენა) აჩვენა, რომ თითოეულ მამაკაცს ჰქონდა გენის ორი განსხვავებული ვარიანტი. შემდგომმა გამოკვლევებმა აჩვენა, რომ ზოგიერთი უჯრედი UBA1 გენს ატარებს მისი ნორმალური ფორმით, ზოგიერთში კი გენი მუტირებული სახითაა წარმოდგენილი. ეს ფენომენი ცნობილია როგორც მოზაიციზმი, როდესაც უჯრედი ადრეულ განვითარების გარკვეულ ეტაპზე ჩაიჭერს გენეტიკურ მუტაციას. მუტირებული გენი აღმოაჩინეს პაციენტების მიელოიდურ უჯრედებში, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან სისტემურ ანთებაზე და ინფექციებისგან თავდაცვის პირველი ხაზის როლს ასრულებენ. მკვლევარებმა შემდეგ აღმოაჩინეს კიდევ 22 ზრდასრული მამაკაცი, რომელთა უმეტესობა მონაწილეობდა სხვა NIH კვლევებში, UBA1 გენის მუტაციებით. 25 პაციენტის სიმპტომებში შედის თრომბები ვენებში, მორეციდივე ცხელება, ფილტვების ანომალიები და უჩვეულო ვაკუოლები (ღრუს მსგავსი სტრუქტურები) მიელოიდურ უჯრედებში. გუნდმა ახალ დაავადებას უწოდა VEXAS (ვაკუოლები, E1 ფერმენტი, X- შეკავშირებული, აუტოანთებითი და სომატური სინდრომი). ”ამ გენომური მიდგომის გამოყენებით ჩვენ შევძელით აღმოგვეჩინა ის ძაფი, რომელიც აერთიანებს პაციენტებს, რომლებიც ატარებენ ყველა ამ ერთი შეხედვით ერთმანეთთან დაუკავშირებელ, სხვადასხვა მიმართულების დიაგნოზებს”, - ამბობს კასტნერი. მძიმე მდგომარეობას დამანგრეველი შედეგები მოაქვს. მოცემულ მომენტში, VEXAS-დაავადებული პაციენტების 40%, რომლებიც ჯგუფმა გამოიკვლია, გარდაიცვალა. მკვლევარები იმედოვნებენ, რომ ეს ახალი გენომური სტრატეგია დაეხმარება ჯანდაცვის პროფესიონალებს გააუმჯობესონ დაავადების შეფასება და ანთებით პროცესებთან დაკავშირებული მდგომარეობების მკურნალობის მეთოდები.
-------------------------------
*** Ubiquitylation, ასევე მოხსენიებული როგორც ubiquitination *, არის უბიკვიტინის, პატარა ცილის, რომელიც გვხვდება ეუკარიოტული ორგანიზმების თითქმის ყველა ქსოვილში, სხვა მიზნობრივ ცილაზე მიმაგრების პროცესი.
References: Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, Ombrello AK, Collins JC, Pei W, Balanda N, Ross DL, Ospina Cardona D, Wu Z, Patel B, Manthiram K, Groarke EM, Gutierrez-Rodrigues F, Hoffmann P, Rosenzweig S, Nakabo S, Dillon LW, Hourigan CS, Tsai WL, Gupta S, Carmona-Rivera C, Asmar AJ, Xu L, Oda H, Goodspeed W, Barron KS, Nehrebecky M, Jones A, Laird RS, Deuitch N, Rowczenio D, Rominger E, Wells KV, Lee CR, Wang W, Trick M, Mullikin J, Wigerblad G, Brooks S, Dell'Orso S, Deng Z, Chae JJ, Dulau-Florea A, Malicdan MCV, Novacic D, Colbert RA, Kaplan MJ, Gadina M, Savic S, Lachmann HJ, Abu-Asab M, Solomon BD, Retterer K, Gahl WA, Burgess SM, Aksentijevich I, Young NS, Calvo KR, Werner A, Kastner DL, Grayson PC. N Engl J Med. 2020 Oct 27. doi: 10.1056/NEJMoa2026834. Online ahead of print. PMID: 33108101.